Instytucja PAN

Obecny wykład dotyczy problemu związanego z ważną i bardzo ciekawą gałęzią medycyny, jaką jest psychiatria, a także zagadnieniem leczenia farmakologicznego zaburzeń i schorzeń psychicznych – psychofarmakologią. Jedną z najcięższych chorób psychicznych jest depresja, przejawiająca się głównie obniżeniem nastroju i osłabieniem ogólnego napędu. Myślę, że zarówno historia depresji jak i krótki zarys współczesnego stanu wiedzy wzbudzą zainteresowanie czytelników strony Internetowego Uniwersytetu Medycznego.

Wojciech Kostowski, czł. koresp. PAN
Instytut Psychiatrii i Neurologii

Zaburzenia nastroju towarzyszą nierozłącznie człowiekowi od zarania dziejów. Przyjemności i sukcesy wprowadzają nas w dobry nastrój, wydarzenia przykre i straty wywołują smutek, lęk i rozpacz. Klasyczny przykład człowieka dotkniętego rozpaczą i depresją zawiera opis wyznań Joba (Stary Testament., Księga Joba), opisy chorych na depresję spotkać można w wielu pismach autorów starożytnych i średniowiecznych. Ojciec medycyny Hipokrates (460-375 p.n.e.) opisał kilka form temperamentu - w tym temperament melancholiczny . Wprowadził podstawowe pojęcia z zakresu psychopatologii - melancholia, dystymia (złe samopoczucie) i lęk. Grecki lekarz, Galen (129-200), który wywarł chyba największy wpływ na medycynę starożytności i średniowiecza połączył teorię płynów ("soków") ustrojowych z koncepcją czterech temperamentów mają one według Galena stałe powiązanie i temperament zależy od przewagi oddziaływania jednego z płynów. I tak temperament sangwinistyczny powiązany jest z krwią, choleryczny - z żółcią , flegmatyczny - z flegmą a melancholiczny (depresyjny !) - z czarną żółcią.

Słynny lekarz średniowieczny, Paracelsus (1493-1531) opisywał objawy wynikające z obniżenia "spiritus vitae" określając takich chorych "niewolnikami smutku". Lekarz angielski Ph. Burton (1577-1640) wydał pierwszą książkę zawierającą dokładny opis depresji ("Anatomia Melancholii") i zwrócił uwagę na osobowość przedchorobową, skłonność do smutku i kontemplacji. Generalnie jednak choroby psychiczne traktowano jako zło, karę za grzechy, wynik opętania i chorzy traktowani byli często na równi z przestępcami. Wydarzeniem było rozkucie z kajdanów chorych psychicznie w wieku XVII , do czego przyczynił się wielki reformator psychiatrii Ph. Pinel. Dość bliskie współczesnym koncepcjom są poglądy wybitnych psychiatrów przełomu wieku XIX i XX - Emila Kraepelina i Eugena Bleulera. Kraepelin wprowadził pojęcie obłędu maniakalno-depresyjnego (Mannisch-depressives Irresein) a Bleuler choroby afektywnej (affective Krankheit). Obaj badacze podkreślali istnienie odmiennych faz - depresji i manii w jednej chorobie. Termin "depresja" spopularyzował Adolf Meyer w początku wieku XX a nazwę choroba afektywna, stosowaną obecnie - w roku 1966 szwajcarski psychiatra Jules Angst.

Obecnie obok depresji endogennej (choroba afektywna jedno - i dwubiegunowa, depresje okresowe) wyróżnia się inne typy choroby - w tym depresje psychogenne (reaktywne, nerwicowe), depresje objawowe (wywołane zatruciami, infekcjami , urazami), depresje inwolucyjne, depresje sezonowe, depresje powiązane z innymi chorobami psychicznymi (choroba schizoafektywna) i in. Ogólnie stwierdzić trzeba, że depresja jako objaw występuje we wszystkich typach zaburzeń psychicznych a jako choroba stanowi najbardziej częste zaburzenie psychiczne.
Współczesna wiedza o etiologii i patomechanizmach depresji wywodzi się, jak wspomniano, z poważnego postępu badań podstawowych w neurofizjologii, psychofarmakologii i psychiatrii oraz psychologii doświadczalnej i klinicznej.

Badania neurofizjologiczne, farmakologiczne i kliniczne koncentrują się na kilku zagadnieniach: 1) analiza zmian w stężeniach neuroprzekaźników i ich metabolitów w mózgu (badania na zwierzętach, badania post mortem chorych, szczególnie zmarłych wskutek samobójstwa) i płynie mózgowo-rdzeniowym, krwi i moczu, 2) badania nowoczesnymi metodami obrazowania mózgu (NMR, PET, SPECT), w tym także funkcji i gęstości receptorów dla neuroprzekaźników, 3) badania zaburzeń endokrynalnych. Nie wszystkie wyniki są jednoznaczne a wiele badań klinicznych obciążonych jest wpływem leków podawanych często przez wiele lat i odmiennością stosowanych technik badawczych a także niejednorodnością badanych grup. Na uwagę zasługują jednak symptomy osłabienia funkcji neuronów serotoninergicznych (czyli wytwarzających serotoninę jako neuroprzekaźnik) i neuronów noradrenergicznych (wytwarzających noradrenalinę). Na uwagę zasługują poważne zaburzenia hormonalne, w tym w zakresie regulacji wydzielania kortyzolu (hormon kory nadnerczy) i hormonów tarczycy.

Leczenie depresji przed erą współczesnych leków przeciwdepresyjnych było niezwykle nieskuteczne. Pewne znaczenie miało opium i kokaina (które stosował przez pewien okres także Zygmunt Freud), jednak rewolucja w farmakoterapii nastąpiła dopiero w latach 50-tych XX wieku. W początku lat 50-tych wprowadzono do leczenia gruźlicy skuteczne leki tuberkulostatyczne pochodne hydrazyny - w tym izoniazyd (po II Wojnie Światowej pozostało w zapasach poniemieckich dużo hydrazyny stosowanej do sporządzania napędu rakiet balistycznych V-1 i V-2). Niektóre pochodne hydrazyny okazały się jednak mieć silne działanie psychotropowe zmieniając nastrój chorych. W ten niezwykły sposób wykryto pierwszy silny lek przeciwdepresyjny - iproniazyd (Nialamid). Dalsze badania wykazały, że hamuje on rozkład enzymatyczny niektórych neuroprzekaźników - noradrenaliny, dopaminy i serotoniny , zwiększa ich stężenie w mózgu i nasila określone typy neuroprzekaźnictwa. Działanie to wpływa korygująco na niedostatek funkcji tych układów, który występuje w depresji. Iproniazyd otworzył listę leków znanych jako inhibitory monoamino-oksydazy (MAO) , enzymu odpowiedzialnego za wewnątrzkomórkowy rozkład wspomnianych neuroprzekaźników . W roku 1957 wprowadzono do leczenia depresji imipraminę, lek otwierający długą listę tzw. leków trójcyklicznych (trójpierścieniowych), najskuteczniejszych (zwłaszcza w ciężkich depresjach) i najczęściej wciąż używanych w psychiatrii. Mechanizm ich działania polega także na wzmaganiu neurotransmisji , mechanizm jest jednak inny niż w wypadku inhibitorów MAO. Poznano go, co trzeba podkreślić, w dużej mierze dzięki badaniom A. Carlssona. Polega na hamowaniu tzw. wychwytu (ang. uptake) zwrotnego (do neuronów) uwolnionego neuroprzekaźnika. Zwiększa to jego stężenie w synapsie i nasila oddziaływania na receptory. Wciąż najważniejszą grupą leków przeciwdepresyjnych są leki trójpierścieniowe (np. imipramina, amiptryptylina, dezipramina, klomipramina) , które hamują wychwyt neuronalny serotoniny i noradrenaliny, działają ponadto na wiele typów receptorów (np. blokują receptory M-cholinergiczne, histaminowe H-1, noradrenergiczne alfa-1). Leki te są wciąż prawdopodobnie najbardziej skuteczne w ciężkich postaciach depresji , wywierają jednak wiele działań niepożądanych, szczególnie na układ krążenia (zaburzenia rytmu serca, obniżenie ciśnienia tętniczego), wiele problemów sprawia też ich działanie cholinolityczne. Pewien postęp przyniosło wprowadzenie leków o bardziej "czystym", ukierunkowanym działaniu skoncentrowanym na hamowaniu wychwytu wspomnianych neuroprzekaźników, pozbawionych dodatkowych działań receptorowych. Przedstawicielem tej grupy jest wenlafaksyna.

Obecnie znane są także różne tzw. "atypowe" leki przeciwdepresyjne, mające odmienne od tych dwóch grup (t.j. inhibitorów MAO oraz inhibitorów wychwytu monoamin) wyżej wspomnianych, mechanizmy działania. Mogą one selektywnie hamować wychwyt neuronalny tylko jednego neuroprzekaźnika , np. serotoniny (selektywne inhibitory wychwytu serotoniny ( np. fluoksetyna , fluwokamina, seretalina, citalopram) lub noradrenaliny (np. reboksetyna) czy dopaminy (np. bupropion). Mogą też blokować funkcję hamujących receptorów adrenergicznych typu alfa-2 , co prowadzi do aktywacji neuronów noradrenergicznych a także serotoninergicznych (mianseryna, mirtazapina) .
Postęp nastąpił także w zakresie wspomnianych inhibitorów MAO (które zostały prawie zupełnie zarzucone ze względu na znaczną toksyczność i powodowanie wielu objawów niepożądanych), leki nowsze (np. moklobemid) działają bowiem selektywne tylko na jeden typ tego enzymu co zmniejsza ich toksyczność.

Wciąż nierozwiązaną zagadką jest fakt powolnego (trwającego 3-4 tygodnie) początku działania leków przeciwdepresyjnych. Uważa się, że długotrwałe podawanie jest niezbędne dla rozwinięcia się zmian wtórnych, właściwych, polegających na modulacji funkcji receptorów neuroprzekaźnikowych. Są to zmiany o charakterze adaptacyjnym, jednak ich ukierunkowanie sprzyja tłumieniu symptomów depresji (narasta np. funkcja pobudzających receptorów a maleje oddziaływanie receptorów o charakterze hamującym). Jako przykład podać można zmniejszenie wrażliwości receptorów adrenergicznych alfa-2 i serotoninowych typu 5-HT-1. Szczególnie istotne wydaje się osłabienie działania (desesytyzacja) podtypu receptorów 5-HT-1A, co prowadzi do długotrwałej aktywacji neuronów serotoninergicznych.

Zmiany występują też w innych receptorach , w tym dla aminokwasów pobudzających takich jak kwas glutaminowy oraz w mechanizmach wewnątrzkomórkowych - tzw. białkach regulacyjnych G, wtórnych przekaźnikach komórkowych (second messengers) i kinazach białkowych. Istotne znaczenie może mieć aktywacja układu cyklazy adenylanowej i cyklicznego adenozyno-monofosforanu (cAMP). Prowadzi do pobudzenia funkcji niektórych kinaz białkowych (np. kinazy aktywowanej przez cAMP, tzw. kinazy PKA) oraz czynnika transkrypcyjnego CREB. Z tym typem działań można teoretycznie wiązać długotrwałość efektu przeciwdepresyjnego oraz długi okres latencji konieczny dla ujawnienia się efektu terapeutycznego. Niezwykle ciekawe są najnowsze doniesienia sugerujące udział czynników neurotroficznych (np. czynnika BDNF, brain-derived neurotrophic factor) w działaniu leków przeciwdepresyjnych.

Każdy rok przynosi nowe, interesujące odkrycia przyczyniające się do coraz lepszego poznania tak mechanizmu samej choroby jak i zasad działania leków przeciwdepresyjnych . Następują one dzięki coraz ściślejszemu współdziałaniu różnych gałęzi nauk podstawowych i coraz lepszemu wzajemnemu zrozumieniu między przedstawicielami tych nauk i dyscyplin klinicznych.