Fascynująca farmacja XXI wieku
Jak podaliśmy uprzednio, przygotowując kolejne wykłady w naszym Internetowym Uniwersytecie Medycznym, pragniemy zwrócić uwagę nie tylko na fascynujący postęp wiedzy, lecz także na humanistyczne oblicze medycyny. Przypomnijmy zatem dwa ważne stwierdzenia.
Wybitny polski lekarz Władysław Biegański (1857-1917) głosił, że „nie będzie dobrym lekarzem, kto nie jest dobrym człowiekiem”. Lekarz, który ma dobrze i sumiennie wykonywać swoją misję powinien więc wykazywać nie tylko głęboką wiedzę i stale ją wzbogacać, lecz także posiadać określone cechy osobowości. Jak pisze wybitny internista, profesor Andrzej Szczeklik w swojej pięknej książce Katharsis – „w każdym zawodzie istnieją sytuacje esencjalne, które odsłaniają jego istotę. W medycynie jest to spotkanie dwóch ludzi, chorego z lekarzem. Chory przychodzi ze swoim bólem, zgryzotą, cierpieniem i trwogą i woła o pomoc.”
Chcemy przedstawić młodzieży prawdziwe oblicze medycyny. Perspektywę niełatwego, bo wymagającego wielu wyrzeczeń i ciągłego wzbogacania swej wiedzy, ale też pięknego, nasyconego humanizmem zawodu. Kolejny wykład przygotowany został przez wybitnego przedstawiciela nauk farmaceutycznych, Profesora Romana Kaliszana, członka korespondenta PAN, Rektora Akademii Medycznej w Gdańsku
Prof. Wojciech Kostowski, czł. koresp. PAN
Przewodniczący Wydziału Nauk Medycznych
Polskiej Akademii Nauk
Fascynująca farmacja XXI wieku
Roman Kaliszan
Katedra i Zakład Biofarmacji i Farmakodynamiki, Akademia Medyczna w Gdańsku,
80-416 Gdańsk, ul. Gen. J. Hallera 107;
e-mail: roman.kaliszan@amg.gda.pl
Średnia długość życia człowieka wzrasta. Przewiduje się, że urodzone w 2001 r. kobiety mają szansę dożyć 85 lat w Japonii, 81 lat w Niemczech, 80 lat w Wielkiej Brytanii i 79 lat w USA. Analogiczne szacunki dla mężczyzn przedstawiają się, odpowiednio: 78, 76, 76 i 74 lata. Dzieje się tak dzięki wciąż wzrastającym nakładom na ochronę zdrowia. Na ten cel w USA przeznaczono w 2002 r. 15% produktu krajowego brutto, podczas gdy w 1960 r. tylko 5%. Odpowiednie dane za 2002 r. wynosiły 11% w Niemczech, 9% w Szwecji, 8% w Wielkiej Brytanii i 8% w Japonii. W tym zestawieniu nasze parę procent przedstawia się żenująco, zwłaszcza jeśli porównamy liczby bezwzględne.
W kosztach ochrony zdrowia leki stanowią 12-17% całości. Jest to wielkość znacząca. Przy tym, koszty leków wzrastają o ponad 15% rocznie. Wobec tendencji do starzenia się społeczeństw istotny wydaje się około 3,5-krotny wzrost kosztów farmakoterapii w ostatnich dwóch latach życia człowieka.
Poszukiwanie lepszych leków nie sprowadza się obecnie jedynie do pozyskiwania nowych środków farmakologicznie aktywnych. Równie ważne jest maksymalne wykorzystanie potencjału terapeutycznego znanych środków leczniczych poprzez sporządzanie form leku zapewniających optymalną dostępność biologiczną i dogodność stosowania. Coraz istotniejszy staje się też osobniczo zindywidualizowany dobór leków i kryteriów ich podawania (personalized pharmacotherapy).
Realizacja zadań stawianych przed współczesną farmacją nie jest łatwa. Wielość i złożoność procesów, którym podlega lek w ustroju żywym (Ryc. 1) mocno limituje precyzyjne modelowanie farmakokinetyki i farmakodynamiki. Zwłaszcza, że wspomniane procesy nakładają się na siebie w czasie i przebiegają ze zmieniającymi się szybkościami.
Czasokres prac badawczo-rozwojowych nad nowym lekiem wynosi średnio 10-13 lat. Kosztuje to średnio około 800 mln USD. Przy czym ryzyko inwestycyjne jest duże, bo tylko 1-3 na 10 nowowprowadzonych leków przynosi sukces komercyjny. Przedstawione liczby są porównywalne w przypadku wprowadzania nowego modelu samochodu, ale szansa sukcesu komercyjnego w motoryzacji jest wyraźnie większa (około 80%).Poszukiwanie nowatorskich środków leczniczych (new therapeutic entities) rozbudza najwięcej emocji i nadziei społecznych. Tymczasem, pojawiają się niepokojące sygnały. Raport ze stycznia 2006 r. Tufts University Center for the Study of Drug Development podaje, że w latach 2002-2004 wprowadzono do światowego obrotu farmaceutycznego zaledwie 58 nowatorskich leków, podczas gdy w okresie 1996-1998 zarejestrowano 110 takich substancji. A przecież nakłady osobowe i finansowe na prace badawczo-rozwojowe wiodących firm farmaceutycznych ciągle wzrastają. Przykładowo, w 2004 r. firma Pfizer zatrudniała 12500 badaczy (ogółem 70000 pracowników) i wydała na badania 7,5 mld USD. Średnio, polska akademia medyczna zatrudnia około tysiąca pracowników naukowych (około 1800 wszystkich pracowników) i dysponuje na badania kwotą poniżej 10 mln zł. rocznie. Cały roczny budżet na naukę w Polsce wynosi około 3,5 mld zł (nie dolarów!).
Wybitnie wysokie koszty wprowadzenia nowego leku i długi czas prac badawczo-rozwojowych tłumaczą niezwykle surowe kryteria kwalifikacyjne (ryc. 2). Nowy lek powinien być ewidentnie skuteczniejszy i bezpieczniejszy niż już stosowane specyfiki. Wykazanie takich zalet staje się coraz trudniejsze. Dzieje się tak, mimo że nowoczesne technologie identyfikacji substancji farmakologicznie aktywnych - potencjalnych leków - są bardzo wydajne (ryc. 3).
Nowatorscy producenci skarżą się także na ograniczony okres ochrony patentowej, po którym konkurencja ze strony preparatów generycznych drastycznie obniża przychody oryginalnych wytwórców (ryc. 4).
Liczba nowowprowadzanych leków systematycznie maleje chociaż w ostatnich dwóch dekadach pojawiło się w obrocie farmaceutycznym sporo cennych leków pochodzenia biotechnologicznego. Te „biofarmaceutyki”, to przede wszystkim substytucyjnie (czyli zastępczo) działające białka rekombinowane, przeciwciała monoklonalne i pochodne kwasów nukleinowych (te ostatnie są na razie nieliczne). Obecnie dostępnych jest około 160 „biofarmaceutyków”, w tym 65 zarejestrowanych w latach 2000-2004. Szacuje się, że w trakcie badań klinicznych znajduje się aktualnie ponad 350 potencjalnych leków biotechnologicznych. Ale i tu możliwości wydają się powoli wyczerpywać. Mówi się, że „nisko rosnące jabłka zostały już zerwane”.
Biotechnologia wykorzystująca inżynierię genetyczną oferuje także możliwości poprawy właściwości farmakokinetycznych i dostępności biologicznej już znanych środków leczniczych. Sposoby takich modyfikacji farmakokinetyki ilustruje ryc. 5.
Duże zainteresowanie, ale i kontrowersje, wywołuje możliwość wykorzystania roślin jako tanich i wydajnych bioreaktorów do produkcji biofarmaceutyków. Światowym pionierem w tej dziedzinie był wybitny polski uczony pracujący na Uniwersytecie Thomasa Jeffersona w Filadelfii, prof. Hilary Koprowski. Takie rośliny, jak tytoń, sałata, soja, zboża, rośliny strączkowe, pomidory mogą po wprowadzeniu odpowiednich genów (czyli po transgenizacji) wytwarzać pożądane substancje. Otrzymane w ten sposób białka rekombinowane mają zasadniczą przewagę nad standardowo produkowanymi przy użyciu komórek bakteryjnych i zwierzęcych, mianowicie nie towarzyszą im endotoksyny ani organizmy chorobotwórczych. Szczególnie atrakcyjnie prezentują się w tym kontekście jadalne szczepionki. Niestety, obawy przed biologicznym skażeniem środowiska przez rośliny transgeniczne ograniczają praktyczne wykorzystanie biofarmaceutyków roślinnych.
Rozwój biologii molekularnej otwiera nowe perspektywy dla osobniczo zoptymalizowanej farmakoterapii. Dziś już nie twierdzi się, że każdy lek jest jednakowo dobry dla każdego pacjenta (one drug fits all). Tak zwana „medycyna bazująca na faktach” (evidence-based medicine) dowodzi, że większość leków jest skuteczna tylko u 30-50% osób. Od dawna znane są osobnicze różnice w reakcji na substancje biologicznie aktywne, jak chociażby na alkohol. Indywidualne różnice toksyczności leków dla poszczególnych osób określają tzw. profile chemogenetyczne. Predyktywne genotypowanie mogłoby zmniejszyć o 10-20% zagrożenie zejściem polekowym i wskazywać racjonalny dobór najlepszego dla danego pacjenta leku. Koszty stają się relatywnie coraz niższe. Z drugiej strony, precyzyjna farmakoterapia („właściwy lek dla właściwego pacjenta we właściwej dawce”) nie przedstawia się zbyt atrakcyjnie dla producentów leków, gdyż zawęża krąg potencjalnych użytkowników. Nie mniej, w przypadku takich leków, jak trastuzumab (Herceptyna, Genentech), który działa na 20-25% chorych na raka piersi, u których występuje specyficzny receptor, test genetyczny jest niezbędny przed podjeciem decyzji o zastosowaniu terapeutycznym. Znane są silne uwarunkowania genetyczne reakcji na leki krążeniowe z grupy statyn czy na stosowany w raku płuca gefitinib.
Można oczekiwać, że w przyszłości zastosowanie leku będzie poprzedzone szybkim testem biologicznym u indywidualnego pacjenta. Może test taki będzie wykonywany tuż przed wydaniem leku w aptece. Wiadomo bowiem, że reaktywność względem niektórych leków może zmieniać w zależności od stanu fizjologicznego, rodzaju i stopnia zaawansowania choroby, czynników środowiskowych itp. Już dzisiaj jest dostępny komercyjnie podręczny zestaw do określania aktywności enzymów typu cytochromu P450, które determinują osobnicze różnice w metabolizmie wielu leków (ryc. 6).
Rozwój zautomatyzowanych metod bioanalizy i bioinformatyki powinien umożliwić dogodną diagnostykę stanu zaawansowania choroby i monitorowanie postępu farmakoterapii w oparciu o oznaczenia stężeń pojedynczych biomarkerów, a zwłaszcza w oparciu o wielowymiarowe profile metabolomiczne (ryc. 7).
Zadania nowoczesnej technologii postaci leku, to „zmuszenie” poszczególnych środków leczniczych do wykazania maksimum ich możliwości terapeutycznych, przy jak największej dogodności farmakoterapii dla pacjenta. Szczególnie dużą wagę przykłada się do zabezpieczenia właściwego dostarczania leku do organizmu. Chodzi o to, aby nie dochodziło do spadków stężenia substancji czynnej w miejscu działania poniżej stężenia efektywnego (MEC, minimum effective concentration), ani do przekraczania minimalnego stężenia toksycznego (MTC, minimum toxic concentration). Niewielkie szanse na rejestrację mają obecnie te nowe substancje farmakologicznie czynne, których parametry farmakokinetyczne powodują konieczność częstego podawania leku. W zasadzie, podawanie nie powinno być częstsze niż raz na dobę. Wtedy jest duże prawdopodobieństwo przestrzegania reżimu kuracji przez pacjenta.
Powtarzalność działania zwiększają nowoczesne formy doustne leków, zapewniające natychmiastową dyspersję (flash dispersion) w przewodzie pokarmowym. Przedłużone działanie leków uzyskuje się stosując takie modyfikacje fizyczne, jak mikrosfery polimerowe czy hydrożele biodegradowalne. Powodują one zwolnienie absorpcji lub zwiększenie czasu krążenia substancji aktywnej we krwi.
Udogodnienia technologiczne, to pompy infuzyjne czy strzykawki bezigłowe. Stosuje się też iniekcje leków do tkanek i organów docelowych. Nowoczesne metody bioanalizy otwierają przy tym możliwości bezpośredniego monitorowania wędrówki leku w obrębie organizmu. Tomografia NMR pozwala w zasadzie na śledzenie losów w ustroju pojedynczych cząsteczek.
Nie zostały jeszcze wyczerpane możliwości klasycznej technologii postaci leku. Na ryc. 8 zilustrowano standardowe sposoby przedłużania absorpcji żołądkowej. Zwiększenie czasu przebywania postaci leku w żołądku można uzyskać poprzez sporządzanie peletek z dodatkiem substancji pomocniczych o dużym ciężarze właściwym. Takie peletki będą opadać i zalegać na dnie żołądka. Wykorzystany przy tym będzie fizjologiczny kształt tego organu (zakrzywienie dna). Odwrotnie, sporządzenie mikrokapsułek flotacyjnych zapewni unoszenie się postaci leku na powierzchni płynu żołądkowego i przedłużone uwalnianie związku czynnego. Trzecia „klasyczna” możliwość, to po prostu przyklejenie jedną powierzchnią tabletki bioadhezyjnej do ściany żołądka.
Duże nadzieje wiąże technologia postaci leku z nanotechnologią. Przykładowo, od dawna wiedziano, że perfluorowane węglowodory (np. perfluorotripropylamina, perfluorodekalina) są doskonałymi nośnikami tlenu. Wydajniejszymi niż hemoglobina. Przecież polimery fluorowęglowodorowe, jak słynny teflon, są znane z tego, że są odporne na agresywne warunki utleniania (wysoką temperaturę, aktywne chemikalia). Wykorzystanie takich materiałów jako emulsji krwiozastępczych wydawało się jednak niemożliwe, gdyż absolutnie nie rozpuszczają się one w wodzie. Podanie donaczyniowe oznaczałoby więc śmiertelną embolię (zamknięcie światła naczyń). Opracowano jednak emulsję zawierającą perfluorowane węglowodory o wielkości cząstek poniżej 100 nm (Fluossol, Green Cross). Takie cząstki nie wywołują mikroembolii naczyniowej. Stosowanie lecznicze nie jest jeszcze całkiem bezpieczne ze względu na możliwość agregacji cząstek i blokowania drożności mikronaczyń przez większe zespoły cząstek. Ponoć próby stosowania tego rodzaju preparatów jako substancji dopingowych w sportach wytrzymałościowych spowodowały ofiary (w trakcie sławnego wyścigu kolarskiego na etapie o dużej różnicy wzniesień miało jakoby na wysokim podjeździe nastąpić uwolnienie z zawartego we krwi preparatu dużej ilości tlenu, którego pęcherzyki wywołały śmiertelną embolię u zawodnika).
Leki są potężnym narzędziem współczesnej medycyny. To potężne narzędzie jest, niestety, nie zawsze właściwie używane. Szacuje się, że około 50% zapisywanych leków nie jest przyjmowane odpowiednio. Nieprzestrzeganie prawidłowych reżimów farmakoterapii, osobnicze zróżnicowanie odpowiedzi na standardową („uśrednioną”) procedurę farmakoterapeutyczną (dawka, odstęp czasu między kolejnymi podaniami leku), interakcje z równocześnie przyjmowanymi lekami, używkami, preparatami roślinnymi, rozmaitymi parafarmaceutycznymi, składnikami diety, zanieczyszczeniami środowiska – wszystko to może powodować nieoczekiwane reakcje ze strony organizmu. Twierdzi się, że przyczyny jatrogenne (czyli choroby polekowe) stanowią powód powyżej 15% wszystkich hospitalizacji. „Przeleczenie” jest przyczyną ponad 100 tysięcy przypadków śmierci rocznie w USA.
Działania podejmowane przez instytucje odpowiedzialne za kontrolę obrotu lekami mają na celu podwyższenie bezpieczeństwa farmakoterapii. Dlatego amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) wycofała bądź oznaczyła ostrzegawczo („Black box warning”) 10,2% leków zarejestrowanych w latach 1975-1999. Czyli 56 na 548 zarejestrowanych w tym okresie leków okazało się niebezpieczne w trakcie rutynowego stosowania (w tzw. IV fazie badań klinicznych). Spośród 303 leków wprowadzonych do obrotu farmaceutycznego w latach 1994-2004 FDA wycofała 2,3%. Bardzo głośne było wycofanie w 2001 roku ceriwastatyny po udokumentowaniu 52 przypadków zejść polekowych na skutek rabdomiolizy. A był to selektywny inhibitor cyklooksygenazy 2 (COX2), skuteczny lek przeciwbólowy i przecigoścowy. Okazało się, że inhibitory COX2 mogą zwiększać zagrożenie ostrymi incydentami krążeniowymi.
Należy mieć nadzieję, że niektóre wycofane leki powrócą do lecznictwa, ale z przeznaczeniem dla indywidualnych pacjentów, którzy osobniczo nie będą wykazywać niebezpiecznych reakcji na te leki. Uwarunkowane to będzie rozwojem nowoczesnych metod diagnostycznych, opartych o biologię molekularną i bioinformatykę.
Podsumowując, należy podkreślić, że postęp farmakoterapii jest ciągły. Nie doprowadzi on człowieka do osiągnięcia nieśmiertelności. Jednakże trend do przedłużania życia ludzkiego o dobrej jakości (QALY, quality-adjusted life years) będzie się zapewne w najbliższych latach utrzymywał.
Na koniec szczególnie istotna uwaga: farmacja zdecydowanie odchodzi od ukształtowanego w XIX i XX wieku podejścia klasycznie chemicznego. Obecna orientacja jest determinowana przez biologię molekularną i nauki medyczno-kliniczne. Wydaje się, że przyszłość farmacji zależy od jej specyficznej przydatności w racjonalnej, osobniczo optymalizowanej farmakoterapii.